Crystallization and Precipitation

Sự kết tinh là quá trình các nguyên tử hoặc phân tử sắp xếp thành một mạng tinh thể cứng có hình dạng rõ ràng để giảm thiểu trạng thái năng lượng của chúng. Thực thể nhỏ nhất của mạng tinh thể được gọi là ô đơn vị, có thể nhận các nguyên tử hoặc phân tử để phát triển một tinh thể vĩ mô. Trong quá trình kết tinh, các nguyên tử và phân tử liên kết với nhau theo những góc xác định rõ ràng để tạo thành một hình dạng tinh thể đặc trưng với bề mặt và mặt nhẵn. Mặc dù sự kết tinh có thể xảy ra trong tự nhiên, nhưng sự kết tinh cũng có ứng dụng công nghiệp rộng rãi với vai trò là bước tách và tinh chế trong ngành công nghiệp dược phẩm và hóa chất.

Việc lựa chọn các điều kiện vận hành trong quy trình kết tinh hóa ảnh hưởng trực tiếp đến các thuộc tính quan trọng của sản phẩm như kích thước tinh thể, hình dạng và độ tinh khiết của tinh thể. Bằng cách hiểu rõ quy trình kết tinh hóa và lựa chọn các thông số quy trình phù hợp, người ta có thể sản xuất lặp lại các tinh thể có kích thước, hình dạng và độ tinh khiết chính xác đồng thời giảm thiểu các vấn đề về quy trình thu hồi và tinh lọc, chẳng hạn như thời gian lọc lâu hoặc sấy khô không phù hợp

Sự kết tinh chạm đến mọi khía cạnh cuộc sống của chúng ta, từ thực phẩm chúng ta ăn và thuốc chúng ta uống, đến nhiên liệu chúng ta sử dụng để cung cấp năng lượng cho cộng đồng. Phần lớn các sản phẩm hóa chất nông nghiệp và dược phẩm trải qua nhiều bước kết tinh hóa trong quá trình phát triển và sản xuất. Các thành phần thực phẩm chính, chẳng hạn như lactose và lysine, được sản xuất bằng cách kết tinh và sự kết tinh không mong muốn của khí hydrat trong các đường ống biển sâu là mối lo ngại lớn về an toàn đối với ngành công nghiệp hóa dầu.

Sự kết tinh

Sự kết tinh là quy trình mà các tinh thể rắn được hình thành từ một pha khác, điển hình là dung dịch lỏng hoặc tan chảy.

Tinh thể

Tinh thể là một hạt rắn trong đó các phân tử, nguyên tử hoặc ion cấu thành được sắp xếp theo một số mô hình hoặc mạng tinh thể ba chiều cố định và cứng, có tính lặp lại.

Kết tủa

Kết tủa là quá trình tạo ra chất rắn từ dung dịch do hiện tượng siêu bão hòa gây ra khi nồng độ của chất hòa tan cao hơn độ hòa tan. Thuật ngữ này thường có thể thay thế cho “sự kết tinh”, nhưng khác ở chỗ thuật ngữ này cũng có thể chỉ sự hình thành của chất rắn vô định hình (không kết tinh).

Độ hòa tan

Độ hòa tan là thước đo lượng chất hòa tan có thể hòa tan trong một dung môi nhất định ở nhiệt độ nhất định

Dung dịch bão hòa

Ở một nhiệt độ nhất định thì có một lượng chất hòa tan tối đa có thể hòa tan trong dung môi. Tại thời điểm này thì dung dịch đã bão hòa. Lượng chất hòa tan đã tan lúc này chính là độ hòa tan.

Siêu bão hòa

Siêu bão hòa có thể mang nghĩa là trạng thái mà nồng độ chất hòa tan thực tế cao hơn nồng độ chất hòa tan cân bằng (độ hòa tan), hoặc mức độ nồng độ cao hơn độ hòa tan bao nhiêu.

Kết tinh lại

Kết tinh lại là quá trình trong đó một vật liệu kết tinh ban đầu đã làm rắn được hòa tan lại và kết tinh lại để tạo ra các tinh thể sản phẩm cuối cùng có kích thước, hình dạng, độ tinh khiết và hiệu suất mong muốn.

Kết tinh protein

Kết tinh protein là phương pháp tạo ra các mạng lưới có cấu trúc, có trật tự cho các đại phân tử thường phức tạp.

Sự kết tinh xảy ra khi độ hòa tan của một chất hòa tan trong dung dịch bị giảm đi bằng một số biện pháp. Các phương pháp phổ biến để giảm độ hòa tan bao gồm:

a. Làm lạnh

b. Bổ sung chất chống dung môi

c. Làm bay hơi dung môi

d. Kết tủa thông qua phản ứng hóa học

Việc lựa chọn phương pháp kết tinh phụ thuộc vào thiết bị có sẵn để kết tinh, mục tiêu của quy trình kết tinh hóa cũng như độ hòa tan và độ ổn định của chất hòa tan trong dung môi đã chọn.

1. Chọn một dung môi thích hợp. Các cân nhắc phổ biến bao gồm chất hòa tan có thể tan bao nhiêu (độ hòa tan) và khả năng xử lý dung môi trong thực tế (độ an toàn)
2. Hòa tan sản phẩm vào dung môi bằng cách gia tăng nhiệt độ cho đến khi chất rắn của sản phẩm tan hết. Tại thời điểm này, có thể lọc các tạp chất không tan khỏi dung dịch nóng
3. Giảm độ hòa tan thông qua khâu làm lạnh, thêm chất chống dung môi, bay hơi hoặc phản ứng. Dung dịch sẽ trở nên siêu bão hòa.
4. Kết tinh sản phẩm. Khi độ hòa tan giảm thì sẽ đạt đến một điểm mà các tinh thể tạo mầm và sau đó phát triển. Các tinh thể sản phẩm có độ tinh khiết cao sẽ hình thành và các tạp chất sẽ ở nguyên trong dung dịch.
5. Để hệ thống đạt trạng thái cân bằng nhằm tối đa hóa hiệu suất của chất rắn sản phẩm.
6. Lọc và sấy khô sản phẩm đã tinh chế.

Sự kết tinh diễn ra thông qua một loạt các cơ chế phụ thuộc lẫn nhau, mỗi cơ chế đều bị ảnh hưởng theo cách khác nhau do việc lựa chọn các thông số quy trình:

• Tạo mầm
• Phát triển
• Bôi trơn trong kết tinh
• Thiêu kết
• Đứt gãy
• Hóa học đa thù hình

Các cơ chế này, tuy thường không được nhà khoa học nhận ra, lại đóng vai trò chi phối trong công tác xác định kết quả của quy trình kết tinh hóa.

Mặc dù tinh thể có nhiều thuộc tính quan trọng, nhưng sự phân phối kích thước tinh thể có lẽ lại tác động lớn nhất đến chất lượng và hiệu quả của thành phẩm (và quá trình cần thiết để có được thành phẩm). Kích thước và hình dạng tinh thể ảnh hưởng trực tiếp đến các bước thu hồi và tinh lọc quan trọng từ thiết bị kết tinh, trong đó hiệu suất lọc và sấy khô đặc biệt dễ bị ảnh hưởng bởi những thay đổi về các thuộc tính quan trọng này. Tương tự, kích thước tinh thể cuối cùng cũng có thể ảnh hưởng trực tiếp đến chất lượng của thành phẩm. Trong một hợp chất dược phẩm, tính sinh khả dụng và hiệu quả thường có liên quan đến kích thước hạt – người ta thường mong muốn các hạt nhỏ hơn vì các đặc tính về độ hòa tan và hòa tan vượt trội của chúng.

Có thể tối ưu hóa và kiểm soát sự phân phối kích thước tinh thể bằng cách lựa chọn cẩn thận các điều kiện kết tinh và thông số quy trình chính xác. Việc am hiểu các thông số quy trình ảnh hưởng như thế nào đến các biến đổi chính, chẳng hạn như tạo mầm, phát triển và đứt gãy, sẽ cho phép các nhà khoa học phát triển và sản xuất các tinh thể có thuộc tính mong muốn và có hiệu quả cao nhằm đưa ra thị trường.

Trong ví dụ này, tốc độ làm lạnh ở cuối mẻ sinh ra quá trình tạo mầm thứ cấp dẫn đến hình thành nhiều hạt mịn - sử dụng máy phân tích kích thước hạt. Tốc độ làm lạnh tăng lên tạo ra siêu bão hòa nhanh hơn, điều này là do quá trình tạo mầm chứ không phải phát triển. Việc kiểm soát cẩn thận tốc độ làm lạnh là yếu tố rất quan trọng nhằm đảm bảo đạt được đặc điểm phân phối kích thước tinh thể mong muốn.

Sự phân phối kích thước tinh thể của đá đóng vai trò quan trọng trong hương vị và độ đặc của kem, trong đó các tinh thể nhỏ hơn 50 μm sẽ tốt hơn các tinh thể lớn hơn 100 μm. Đối với hóa chất nông nghiệp, cần phải đảm bảo rằng các hạt đủ nhỏ để khi phun sẽ không làm tắc vòi phun nhưng đủ lớn để không trôi sang các ruộng lân cận.

Mặc dù việc kiểm soát sự phân phối kích thước tinh thể trên quy mô lớn thường gặp khó khăn, nhưng vẫn tồn tại cơ hội để am hiểu các quy trình kết tinh hóa nhằm cung cấp sự phân phối kích thước và hình dạng tối ưu, qua đó đảm bảo quy trình tiết kiệm chi phí và mang đến chất lượng cao nhất.

Trạm kết tinh cho phép các nhà khoa học thu được tối đa thông tin khoa học từ một thí nghiệm duy nhất trong bộ phần mềm tập trung. Công nghệ phân tích quy trình (PAT) cung cấp thông tin phân tích, bao gồm:

• Lò phản ứng tự động: EasyMax, OptiMax,các loại nhiệt lượng kế phản ứng RC1 và RX-10 có khả năng kiểm soát và ghi lại chính xác 24/7 các thông số của quy trình, bao gồm cả việc ghi lại các entanpy kết tinh để các nhà khoa học có thể xác định chắc chắn các Thông số quy trình quan trọng (CPP)

• EasyViewer: Công cụ tạo ảnh dạng đầu dò với tính năng phân tích hình ảnh có thể ghi lại hình ảnh có độ phân giải cao và tính toán sự phân phối kích thước tinh thể, hạt và giọt khi chúng tồn tại tự nhiên trong quá trình

• ParticleTrack: Theo thống kê, kỹ thuật in vân tay cơ chế hạt rất mạnh thông qua kích thước và số lượng hạt đã thúc đẩy thành công việc mở rộng quy mô từ phòng thí nghiệm đến quy mô nhà máy đạt hoàn toàn tiêu chuẩn ATEX

• ReactRaman: Phổ Raman tại chỗ cung cấp thông tin phân tử và cấu trúc để giúp các nhà khoa học am hiểu các dạng đa thù hình phức tạp và lựa chọn tham số quy trình phù hợp nhằm đảm bảo đạt được dạng tinh thể mong muốn

• ReactIR: Quang phổ FTIR thời gian thực cung cấp thông tin quan trọng về nồng độ và mức siêu bão hòa, độ rộng vùng siêu bền, động học khử siêu bão hòa và điểm cuối kết tinh để các quy trình kết tinh hóa lúc nào cũng có thể chạy lặp lại đến khi đạt được một điểm cuối đích mong muốn

• Phần mềm iC: Cho phép tương tác giữa tất cả công cụ PAT để mọi đầu dò và lò phản ứng có thể giao tiếp với nhau và toàn bộ thông tin phân tích (kích thước, hình thức, siêu bão hòa, v.v.) trở thành tham số kiểm soát quy trình

Các thông số quy trình như nhiệt độ, tỷ lệ khuấy và định lượng có ảnh hưởng trực tiếp đến sản phẩm và chất lượng quy trình của hệ thống hạt. EasyMax, OptiMax, RC1 và RX-10 đảm bảo kiểm soát và ghi lại chính xác các điều kiện quy trình cho kỹ thuật hạt chuẩn mực.

• Tất cả dữ liệu quy trình được ghi lại cho dù bạn lập trình trước các bước công thức như nhiệt độ hoặc thay đổi định lượng, hoặc thực hiện các điều chỉnh trong quy trình
• Thông tin từ các công cụ sử dụng Công nghệ phân tích quy trình (PAT), chẳng hạn như ReactIR, ReactRaman, EasyViewer và/hoặc ParticleTrack, có thể kết hợp lên các xu hướng của tham số quy trình để nắm bắt nhanh chóng và dễ dàng về các cơ chế hạt.
• Khả năng thực thi chính xác cho phép các nhà hóa học và kỹ sư tự tin vận hành các quy trình không cần giám sát

Kích thước, hình dạng và nồng độ hạt là những thông tin quan trọng ở mọi giai đoạn hoặc quy mô trong quy trình kết tinh hóa và do đó cấu thành Thuộc tính chất lượng quan trọng (CQA). Máy phân tích kích thước hạt nhanh chóng hiển thị và định lượng các hạt cùng với các cơ chế hạt quan trọng để phát triển quy trình kết tinh hóa thành công.

• Các đặc tính hạt và cơ chế hạt được ghi lại để xem xét và phân tích vào bất kỳ lúc nào, ngay cả khi các nhà khoa học không thể có mặt trong phòng thí nghiệm
• Khả năng tương tác giữa Lò phản ứng tự động và ParticleTrack và EasyViewer cho phép các nhà khoa học thiết lập Vòng điều khiển hồi tiếp cho kích thước hạt hoặc số lượng kiểm soát làm mát hoặc tỷ lệ định lượng chất chống dung môi để giảm thiểu quần thể hạt không mong muốn, chẳng hạn như hạt mịn quá mức
• Tính năng “Start Experiment Wizard” trực quan giúp mọi nhà khoa học dễ dàng thu thập nhanh dữ liệu hạt chất lượng cao

Nồng độ dung dịch, siêu bão hòa và dạng tinh thể (đa thù hình) thường có mối liên hệ với nhau và quyết định phần lớn sự thành công của việc phát triển quy trình kết tinh hóa. ReactIR và ReactRaman phân tích dung dịch và thành phần hạt một cách có hệ thống để luôn đạt được điểm cuối quy trình mong muốn.

• Thành phần dung dịch và cấu hình ô đơn vị hạt được phân tích, ghi lại và hiển thị một cách có hệ thống theo thời gian thực
  

• Sự kết hợp của các công cụ PAT quang phổ, như ReactIR và ReactRaman, với các Lò phản ứng tự động cho phép các nhà khoa học biến siêu bão hòa trở thành tham số điều khiển; đảm bảo quá trình kết tinh chạy ở mức siêu bão hòa không đổi để đạt được sự phân phối kích thước hạt đồng đều hơn
  

• Tính năng “One Click Analytics” tích hợp có thể tự động tìm kiếm và hiển thị thông tin hóa học và cấu trúc quan trọng và dễ nắm bắt nhằm giúp đưa ra quyết định nhanh chóng và dựa trên bằng chứng

Việc kiểm soát sự kết tinh có vai trò thiết yếu trong việc đạt được các thuộc tính chất lượng quan trọng và có nhiều yếu tố tương tác ảnh hưởng đến độ kết tinh, qua đó tác động đến kích thước tinh thể, sự phân phối kích thước hạt, tính đa thù hình, v.v. Việc mô hình hóa bằng Dynochem hỗ trợ làm sáng tỏ kiến thức khoa học đằng sau sự kết tinh và cho phép phát triển không gian thiết kế dễ hiểu và thực tế cho các quy trình kết tinh hóa. Dynochem sử dụng dữ liệu từ các phép đo phân tích tại chỗ để lập mô hình cấu hình về độ hòa tan/siêu bão hòa như một yếu tố của các biến số chính, bao gồm nhiệt độ, tải hạt và tốc độ làm lạnh. Các biến số liên quan đến các phương pháp được sử dụng để tạo ra sự kết tinh, bao gồm chưng cất và bổ sung chất chống dung môi, được mô hình hóa nhanh chóng, ví dụ như thành ảnh hưởng của cấu hình làm lạnh đối với sự cân bằng giữa độ tinh khiết và hiệu suất của sản phẩm. Khi nói đến việc mở rộng quy mô của sự kết tinh (hoặc thu nhỏ cho mục đích xử lý sự cố), Dynochem được sử dụng để nắm bắt và tối ưu hóa các biến số hóa lý, bao gồm tốc độ trộn, khuấy và truyền nhiệt, cũng như ảnh hưởng của chúng đến sự kết tinh. Việc mô hình hóa bằng Dynochem giúp xác định nhanh chóng các điều kiện quy trình thích hợp để đảm bảo rằng sự kết tinh được kiểm soát tốt và có thể tái tạo trên nhiều quy mô.

Việc thiết kế quy trình kết tinh hóa sẽ cung cấp các tinh thể tinh khiết với hiệu suất và kích thước được tối ưu hóa, bao gồm việc xem xét một số yếu tố quan trọng như sau:

• Chọn một dung môi thích hợp
• Sàng lọc tính ổn định và đa thù hình không mong muốn
• Xác định động học phát triển và tạo mầm
• Xác định chiến lược kết hạt
• Tối ưu hóa cấu hình làm lạnh và chất chống dung môi
• Am hiểu tác động của việc trộn và mở rộng quy mô

Hãy khám phá tuyển tập ấn phẩm về sự kết tinh dưới đây:

• Zhao, X., Webb, N. J., Muehlfeld, M. P., Stottlemyer, A. L., & Russell, M. W. (2021). Application of a Semiautomated Crystallizer to Study Oiling-Out and Agglomeration Events—A Case Study in Industrial Crystallization Optimization. Organic Process Research & Development, 25(3), 564–575. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00494
• Sirota, E., Kwok, T., Varsolona, R. J., Whittaker, A., Andreani, T., Quirie, S., Margelefsky, E., & Lamberto, D. J. (2021). Crystallization Process Development for the Final Step of the Biocatalytic Synthesis of Islatravir: Comprehensive Crystal Engineering for a Low-Dose Drug. Organic Process Research & Development, 25(2), 308–317. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00520
• Zhang, D., Liu, L., Xu, S., Du, S., Dong, W., & Gong, J. (2018). Optimization of cooling strategy and seeding by FBRM analysis of batch crystallization. Journal of Crystal Growth, 486, 1–9. https://doi.org/10.1016/j.jcrysgro.2017.12.046
• Ostergaard, I., de Diego, H. L., Qu, H., & Nagy, Z. K. (2020). Risk-Based Operation of a Continuous Mixed-Suspension-Mixed-Product-Removal Antisolvent Crystallization Process for Polymorphic Control. Organic Process Research & Development, 24(12), 2840–2852. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00368
• Jiang, M., Zhu, X., Molaro, M. C., Rasche, M. L., Zhang, H., Chadwick, K., Raimondo, D. M., Kim, K. K. K., Zhou, L., Zhu, Z., Wong, M. H., O’Grady, D., Hebrault, D., Tedesco, J., & Braatz, R. D. (2014). Modification of Crystal Shape through Deep Temperature Cycling. Industrial & Engineering Chemistry Research, 53(13), 5325–5336. https://doi.org/10.1021/ie400859d
• Sato, Y., Liu, J., Kukor, A. J., Culhane, J. C., Tucker, J. L., Kucera, D. J., Cochran, B. M., & Hein, J. E. (2021). Real-Time Monitoring of Solid–Liquid Slurries: Optimized Synthesis of Tetrabenazine. The Journal of Organic Chemistry. ASAP. https://doi.org/10.1021/acs.joc.1c01098
• Salami, H., McDonald, M. A., Bommarius, A. S., Rousseau, R. W., & Grover, M. A. (2021). In Situ Imaging Combined with Deep Learning for Crystallization Process Monitoring: Application to Cephalexin Production. Organic Process Research & Development. ASAP. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.1c00136
• Chew, J. W., Chow, P. S., & Tan, R. B. H. (2007). Automated In-line Technique Using FBRM to Achieve Consistent Product Quality in Cooling Crystallization. Crystal Growth & Design, 7(8), 1416–1422. https://doi.org/10.1021/cg060822t
• Nonoyama, N., Hanaki, K., & Yabuki, Y. (2006). Constant Supersaturation Control of Antisolvent-Addition Batch Crystallization. Organic Process Research & Development, 10(4), 727–732. https://doi.org/10.1021/op0600052Nývlt, J. (1968). Kinetics of nucleation in solutions. Journal of Crystal Growth, 3–4, 377–383. https://doi.org/10.1016/0022-0248(68)90179-6
• Jackson, K. (1984). Crystal growth kinetics. Materials Science and Engineering, 65(1), 7–13. https://doi.org/10.1016/0025-5416(84)90194-0
• Brunsteiner, M., Jones, A. G., Pratola, F., Price, S. L., & Simons, S. J. R. (2005). Toward a Molecular Understanding of Crystal Agglomeration. Crystal Growth & Design, 5(1), 3–16. https://doi.org/10.1021/cg049837m
• Fasoli, U., & Conti, R. (1973). Crystal breakage in a mixed suspension crystallizer. Kristall Und Technik, 8(8), 931–946. https://doi.org/10.1002/crat.19730080806
• Paul, E. L., Tung, H. H., & Midler, M. (2005). Organic crystallization processes. Powder Technology, 150(2), 133–143. https://doi.org/10.1016/j.powtec.2004.11.040
• Kitamura, M. (2009). Strategy for control of crystallization of polymorphs. CrystEngComm, 11(6), 949. https://doi.org/10.1039/b809332f